Defectos del tubo neural y desarrollo del útero en fetos humanos

May 08, 2023

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 14051 (2022) Citar este artículo

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Una de las malformaciones más comunes del sistema nervioso central está relacionada con alteraciones del tubo neural embrionario. Presumimos que la anencefalia afecta el desarrollo del útero durante el segundo trimestre del embarazo humano. El objetivo de este estudio fue estudiar los parámetros biométricos del útero en fetos con anencefalia y compararlos con fetos normocefálicos en ese importante. En nuestro estudio se analizaron 34 fetos femeninos, 22 normales y 12 anencefálicos, con edades comprendidas entre las 12 y 22 semanas posconcepción (WPC). Después de la disección de la pelvis y la individualización del tracto genital, evaluamos la longitud y el ancho del útero utilizando el software Image J. Comparamos las medias estadísticamente mediante la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney y realizamos una regresión lineal. Identificamos diferencias significativas entre la longitud del útero (mm)/peso (g) × 100 (p = 0,0046) y el ancho del útero (mm)/peso (g) × 100 (p = 0,0013) cuando comparamos el grupo control con el grupo anencefálico . El análisis de regresión lineal indicó que se encontró un 80% de significación en las correlaciones en fetos normocefálicos (12,9 a 22,6 WPC) y un 40% de significancia en fetos anencefálicos (12,3 a 18,6 WPC). Las medidas del útero fueron mayores en el grupo anencefálico pero no hay diferencia en las curvas de crecimiento de ancho y largo uterino durante el período estudiado. Se requieren más estudios para respaldar la hipótesis que sugiere que la anencefalia puede afectar el desarrollo uterino durante el período fetal humano.

Los defectos del tubo neural (NTD, por sus siglas en inglés) son una de las malformaciones congénitas más comunes del sistema nervioso central, con una prevalencia promedio al nacer de 1 en 10001. La anencefalia es el NTD más grave, debido a la falla del tubo neural en el tercer o cuarto semana (días 26 a 28) después de la concepción2. La posibilidad de efectos secundarios de la anencefalia en otros órganos y sistemas, ha motivado estudios para comprender mejor esa condición.

Recientemente, se ha estudiado el tracto urogenital de los fetos anencefálicos, incluidos los riñones y el sistema colector2,3, los uréteres4, la vejiga5, la próstata6,7, el pene8, los testículos9, los genitales externos femeninos10 y la vagina11. Algunos autores han señalado una respuesta diferente de los fetos anencefálicos masculinos y femeninos a la estimulación hormonal12. Una de las razones de esta diferencia fue explicada en artículos que describen el subdesarrollo de la corteza suprarrenal en fetos anencefálicos13,14,15, ya que ese segmento de tejido suprarrenal también es responsable de la producción de hormonas virilizantes. En ausencia de esta señalización, un feto XY no alcanzaría el pleno crecimiento de sus características sexuales. Así, en teoría, la anencefalia no influiría negativamente en el desarrollo de las estructuras ginecológicas, incluido el útero desde una perspectiva neuroendocrina. Pero desde otro punto de vista, los DTN pueden afectar el desarrollo de los plexos nerviosos que rodean el útero.

El útero se deriva de los conductos paramesonéfricos (o müllerianos). Hacia la octava semana, los conductos paramesonéfricos se fusionan en dirección craneocaudal y al final del primer trimestre se completa el desarrollo del útero y las demás estructuras müllerianas16,17. La investigación del efecto de la anencefalia en la morfogénesis uterina es aún escasa.

Presumimos que la anencefalia afecta el desarrollo uterino durante el período fetal humano. La confirmación de estas alteraciones podría ser importante en futuros estudios sobre el impacto de los defectos del tubo neural en el desarrollo genital femenino. El objetivo de este estudio fue comparar los diámetros del útero en fetos con anencefalia y compararlos con los parámetros biométricos de fetos normocefálicos a diferentes edades gestacionales.

Los fetos utilizados en este estudio (tanto Controles como con AWD, todos con consentimiento informado de los padres) fueron obtenidos del Departamento de Patología del Instituto Fernandes Figueira, Fundación Oswaldo Cruz, Ministerio de Salud, en colaboración con nuestra Universidad, a través de un certificado oficial. Término de cooperación.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación Humana—Hospital Universitario de la Universidad del Estado de Rio de Janeiro (CEP/HUPE), con el número (IRB: 2.475.334, CAAE: 78881317.4.0000.5259).

El estudio también fue registrado en la Plataforma Brasil, Ministerio de Salud, Consejo Nacional de Salud, Comisión Nacional de Ética en Investigación (CONEP) para estudios con seres humanos. Confirmamos que todos los métodos utilizados en este documento se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y normativas pertinentes.

Se estudiaron 34 fetos femeninos (22 sin anomalías aparentes y 12 anencefálicos), de 12 a 22 semanas posconcepción (WPC), que habían sido abortados por hipoxia. Todos ellos estaban macroscópicamente bien conservados y fueron donados por el departamento de obstetricia del hospital.

La edad gestacional se determinó en WPC según el criterio de longitud del pie. Este criterio es considerado actualmente el parámetro más aceptable para estimar la edad gestacional18,19,20. Los fetos también fueron evaluados con respecto a la longitud cráneo-rabadilla (CRL) y el peso corporal inmediatamente antes de la disección. Todas las mediciones fueron realizadas por el mismo observador.

Después de recopilar los datos antropométricos, los especímenes fueron completamente disecados a través de laparotomía de incisión subcostal bilateral, lo que permitió la visualización de los órganos abdominales y la extracción de la pelvis fetal "en bloque".

A continuación, los bloques de pelvis se reservaron en un recipiente prellenado con formaldehído hasta el momento de la microdisección, realizada en nuestro laboratorio con la ayuda de lentes de aumento estereoscópico (microscopio Zeiss Discovery V8 16/25×). Todos los fetos fueron disecados en idénticas condiciones por el mismo investigador, que tiene experiencia práctica en microcirugía.

Se abrió la pelvis para exponer e identificar los órganos urogenitales y separar las vías genital y urinaria. Después de la disección completa del útero, se tomaron fotografías con la cámara adjunta al microscopio (Zeiss Axiocam 506 Color, 6 megapíxeles), y las imágenes se almacenaron en un archivo TIFF. Los parámetros biométricos fueron registrados, con mediciones realizadas por el mismo observador utilizando el software Image J, versión 1.46r, debido a la alta precisión intraobservador en comparación con el análisis interobservador21. Las dimensiones uterinas se midieron asumiendo la longitud desde el cuello uterino hasta el fondo y su ancho era igual a la distancia entre las uniones útero-tubáricas (Fig. 1). Los datos se expresaron en milímetros. Todos los datos se recopilaron desde julio de 2019 hasta diciembre de 2021.

Medidas del útero en fetos humanos. (A) Dibujo esquemático de los órganos femeninos que muestra los estándares métricos utilizados para medir el ancho del útero (1) y la longitud del útero (2) y (B) los órganos genitales de un feto femenino con 18 semanas después de la concepción, después de la disección con la ayuda de el microscopio (con aumento de ×16/25). La medición del ancho del útero (1) y la longitud del útero (2) se realizó mediante el software Image J, versión 1.46r.

Todos los parámetros fueron procesados ​​estadísticamente y descritos gráficamente. Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk para verificar la normalidad de los datos. Posteriormente, se utilizó la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney para la comparación de datos cuantitativos de fetos normocefálicos vs fetos con anencefalia (p < 0,05) y se ajustó el nivel de significación por la corrección de Bonferroni.

Se calcularon correlaciones lineales simples (los valores de r2 inferiores a 0,4 reflejan una correlación muy débil, mientras que los valores de r2 entre 0,4 y 0,7 reflejan una correlación moderada y los valores de r2 superiores a 0,7 indican una correlación fuerte) se calcularon para las mediciones uterinas, según la edad fetal. El análisis estadístico se realizó con el software GraphPad Prism (Versión 9.2.0).

Este estudio fue apoyado por el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPQ—Brasil) (Número de concesión: 301522/2017) y la Fundación de Investigación del Estado de Río de Janeiro (FAPERJ) (Número de concesión: E26/202.873/2017).

Este estudio se llevó a cabo de acuerdo con las normas éticas del comité institucional de experimentación humana del hospital. (IRB: 2.475.334, CAAE: 78881317.4.0000.5259).

Confirmamos que todos los datos generados o analizados durante este estudio están incluidos en este artículo publicado enviado a Scientific Reports.

Todos los datos biométricos de los 34 fetos del grupo control y anencefálico se informan en la Tabla 1. El análisis estadístico de todos los parámetros biométricos fetales y las medidas uterinas se informan en la Tabla 2.

La edad gestacional de los fetos varió de 12 a 22 semanas después de la concepción (WPC). La edad gestacional promedio del grupo normocefálico fue de 17 WPC mientras que para el grupo anencefálico fue de 15 WPC. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa (valor p 0,0819).

El peso de los fetos osciló entre 22 y 248 g (g). El peso promedio del grupo normocefálico fue de 170,64 g mientras que el del grupo anencefálico fue de 79,917 g. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (valor p 0,0017).

La medida de la longitud cráneo-rabadilla (CRL) de los fetos en toda la muestra osciló entre 7 y 20 cm (cm). La CRL promedio del grupo normocefálico fue de 13,95 cm, mientras que para el grupo anencefálico fue de 9,75 cm, diferencia que fue estadísticamente significativa (p-valor 0,0015).

No identificamos significación estadística entre los grupos para las mediciones de la longitud del útero (Control: 2,02–6,36 mm/media = 3,59 mm/DE+ −1,43 vs. Anencefálico: 1,71–5,44 mm/media = 2,97 mm/DE + −1,21, p = 0,1070) y ancho del útero (Control: 1,99–7,91 mm/media = 3,84 mm/DE+ −1,27 vs. Anencefálica: 2,08–6,48 mm/media = 3,65 mm/DE+ −1,23; p = 0,3360).

Cuando los datos de longitud y peso uterino se normalizaron al peso fetal en cada caso y luego se compararon, calculamos dos nuevas variables: longitud uterina/peso fetal × 100 y anchura uterina/peso fetal × 100. Identificamos diferencias significativas entre la longitud del útero (mm)/peso (g) × 100 (p = 0,0046) y ancho del útero (mm)/peso (g) × 100 (p = 0,0013) cuando comparamos el grupo control con el grupo anencefálico. El resumen de los hallazgos sobre las correlaciones estudiadas entre la longitud del útero (mm)/peso (g) × 100 (p = 0,0046) y el ancho del útero (mm)/peso (g) × 100 (p = 0,0013) en las mujeres normales y grupos anencefálicos se informa en la Tabla 2.

El resumen de los hallazgos con respecto a las correlaciones estudiadas en los grupos normales y anencefálicos se reporta en la Tabla 3. El análisis de regresión lineal indicó que se encontró un 80% de significancia en las correlaciones en fetos normocefálicos (12.9 a 22.6 WPC) y un 40% de significancia en fetos anencefálicos. fetos (12,3 a 18,6 WPC) durante el período estudiado.

La edad gestacional (WPC) se correlacionó con la longitud del útero (mm) en el grupo control (12,9–22,6 WPC) (y = 32,44x − 2,015) y el grupo anencefálico (12,3–18,6 WPC) (y = 39,71x – 3.190). Los resultados mostraron que la edad gestacional se correlacionó significativa y positivamente con la longitud uterina de los fetos normales (control) y anencefálicos. La edad gestacional (WPC) se correlacionó con el ancho del útero (mm) en el grupo control (12,9–22,6 WPC) (y = 19,31x + 50,89) y el grupo anencefálico (12,3–18,6 WPC) (y = 24,211x – 11.25). Los resultados mostraron que la correlación de la edad gestacional con el ancho uterino de los fetos normales (control) y anencefálicos no fue estadísticamente significativa (Fig. 2 y Tabla 3).

La figura muestra el análisis de regresión lineal que compara los datos biométricos del útero con la edad fetal (WPC), el peso (g) y la longitud cráneo-rabadilla (cm). (A) Ancho del útero × edad fetal: el análisis de regresión lineal muestra una correlación no significativa entre la edad fetal y el ancho del útero en los grupos normal y anencefálico; (B) longitud del útero × edad fetal: el análisis de regresión lineal muestra una correlación significativa y positiva entre la edad fetal y la longitud uterina en los grupos normales y anencefálicos; (C) ancho uterino × edad fetal: el análisis de regresión lineal muestra una correlación significativa y positiva entre el peso fetal y el ancho uterino en los grupos normal y anencefálico; (D) longitud uterina × peso fetal: el análisis de regresión lineal muestra una correlación significativa y positiva entre el peso fetal y la longitud uterina en el grupo normal, pero no significativa en el grupo anencefálico; (E) ancho uterino × longitud cráneo-rabadilla: el análisis de regresión lineal muestra una correlación significativa y positiva entre el peso fetal y la longitud uterina en el grupo anencefálico, pero no significativa en el grupo normal y (F) longitud uterina × longitud cráneo-rabadilla : el análisis de regresión lineal muestra una correlación significativa y positiva entre el peso fetal y la longitud uterina en el grupo normal, pero no significativa en el grupo anencefálico.

El peso fetal se correlacionó con la longitud del útero (mm) en el grupo control (12,9-22,6 WPC) (y = 0,00864x + 2,113) y el grupo anencefálico (12,3-18,6 WPC) (y = 0,004112x + 2,646). Los resultados mostraron que el peso fetal se correlacionó significativa y positivamente con la longitud uterina del grupo normal, pero no para el grupo anencefálico. El peso fetal se correlacionó con el ancho del útero (mm) en el grupo control (12,9-22,6 WPC) (y = 0,006672x + 2,706) y el grupo anencefálico (12,3-18,6 WPC) (y = 0,009322x + 2,901). Los resultados mostraron que el peso fetal se correlacionó significativa y positivamente con la longitud uterina del grupo normal y del grupo anencefálico (Fig. 2 y Tabla 3).

La CRL (cm) se correlacionó con la longitud del útero (mm) en los fetos normales (12,9-22,6 WPC) (y = 0,2142x + 0,5989) y fetos anencefálicos (12,3-18,6 WPC) (y = 0,06239x + 2,366 ). Los resultados mostraron que la CRL se correlacionó significativa y positivamente con la longitud uterina del grupo normal, pero no del grupo anencefálico. La CRL se correlacionó con el ancho del útero (mm) en fetos normales (12,9-22,6 WPC) (y = 0,1436x + 1,841) y fetos anencefálicos (12,3-18,6 WPC) (y = 0,2579x + 1,132). La CRL se correlacionó significativa y positivamente con el ancho uterino del grupo anencefálico, pero no del grupo normal (Fig. 2 y Tabla 3).

En fetos normales, las neuronas que contienen GnRH están presentes en el cerebro humano al final del primer mes de embarazo22. La hipófisis es capaz de sintetizar gonadotropinas desde al menos 9 semanas de vida fetal23,24, por lo que la liberación de gonadotropinas a la circulación fetal puede demostrarse al comienzo del segundo trimestre. Los niveles circulantes de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) fueron significativamente más altos en los fetos femeninos que en los masculinos a mitad de la gestación25.

La diferenciación del tracto genital depende de vías metabólicas orquestadas inicialmente por la presencia/ausencia del gen SRY y por la acción de las hormonas antimüllerianas (AMH) y la testosterona. Así, se espera que un embrión femenino, genéticamente XX, no sea susceptible a la acción directa de las hormonas antimüllerianas (AMH) y la testosterona.

Los ovarios fetales no pueden secretar AMH, pero su expresión ovárica puede detectarse mediante inmunohistoquímica en el momento del tercer trimestre, lo que sugiere que la AMH desempeña un papel en el desarrollo ovárico desde el período fetal16,26. Las concentraciones de FSH circulante en los fetos femeninos son altas a mitad de la gestación, luego disminuyen a niveles bajos al nacer, pero vuelven a aumentar transitoriamente durante la activación pituitaria posnatal27. En niñas prematuras se han descrito niveles posnatales de FSH extremadamente altos, lo que indica una alteración en la función pituitaria-ovárica en la infancia27,28.

En este sentido, dado que la exposición del sistema nervioso central al líquido amniótico provoca un daño irreversible en el tejido encefálico, podríamos suponer que el eje hormonal primario estaría comprometido en los fetos anencefálicos, lo que podría reflejar el desarrollo anormal de los órganos reproductivos1,9. .

Esta correlación sería más asertiva para los fetos masculinos, ya que no se cree que los ovarios fetales jueguen ningún papel en la diferenciación del sexo femenino, porque secretan poco estrógeno, aunque los folículos comienzan a desarrollarse alrededor de las 16 semanas y los folículos primordiales que contienen células de la granulosa están presentes por 20 semanas16. Se ha descrito que el desarrollo de los genitales externos femeninos no está sujeto a las hormonas gonadales fetales como en los fetos masculinos29,30.

En fetos masculinos, el estudio comparativo del desarrollo del tracto genital de fetos normales y anencefálicos se ha realizado a lo largo de los años. Zondek & Zondek, durante la década de 1960, observaron que la próstata presentaba cambios metaplásicos marcados, en algunos casos extremos, incluso superando en ocasiones la aparición en controles normales7. En otro artículo, esos investigadores notaron que el volumen de los testículos era más pequeño que el de los controles con períodos similares de desarrollo12.

En nuestro departamento, Pires et al. observaron que el volumen testicular de los fetos anencefálicos no aumentaba con la edad fetal y se desarrollaba más lentamente que en los fetos normales. Por otro lado, el mismo equipo de investigación no observó diferencias significativas en el desarrollo de la próstata en fetos con anencefalia6,9. En el mismo sentido, Carvalho y colaboradores, utilizando técnicas histológicas y de inmunomarcaje, concluyeron que la anencefalia no provoca alteraciones estructurales en el pene fetal8.

En cuanto a los fetos femeninos, Baker y Scrimgeour demostraron que el desarrollo gonadal era casi idéntico en los ovarios de los fetos anencefálicos y de control31. Zondek y Zondek reportaron un resultado diferente, sugiriendo que el volumen del ovario en anencefálicas fue mayor que el de los controles hasta las 36 semanas de gestación y algo menor en el último mes de embarazo; sin grado marcado de hipoplasia12.

Datos previos de nuestro servicio no mostraron diferencias en la morfología vaginal, pero la longitud y el ancho vaginal fueron menores en el grupo anencefálico durante el segundo trimestre del embarazo11. Se percibieron cambios en relación a los genitales externos, siendo los fetos anencefálicos tendientes a tener genitales externos más rudimentarios, con reducción de las distancias anatómicas desde algunos puntos de referencia: largo y ancho del clítoris, largo y ancho del introito vaginal y distancia entre los labios mayores y la distancia clítoris-ano. A pesar de estos hallazgos, no hubo cambio significativo en la distancia entre la abertura vaginal y el ano de estos fetos10.

Los estudios comparativos del útero entre fetos normales y anencefálicos son escasos en la literatura. Zondek y Zondek evaluaron las estructuras genitales de fetos anencefálicos femeninos, nacidos muertos en el tercer trimestre. Su estudio histológico demostró un desarrollo uterino normal, con proliferación vascular, estromal y glandular, secreción glandular presente en diversos grados y pleno desarrollo durante el último mes de gestación32.

El presente trabajo reporta los primeros parámetros normativos del desarrollo uterino durante el segundo trimestre gestacional en fetos humanos. El análisis estadístico de nuestras medidas indica que los diámetros uterinos fueron diferentes entre los grupos evaluados. Las medidas del útero fueron significativamente mayores en el grupo anencefálico y el análisis de regresión lineal indicó que se encontró un 80% de significancia en las correlaciones en el grupo control y un 40% de significación en los fetos anencefálicos pero sin diferencia estadística en las curvas de crecimiento de ancho y largo uterino durante el 2do trimestre de gestación. Podemos especular que los defectos del tubo neural podrían tener un impacto en el desarrollo uterino durante el período gestacional humano probablemente debido al compromiso del eje hormonal primario en los fetos anencefálicos y la consiguiente alteración en el crecimiento de los órganos del sistema genital en los fetos como se evidencia en estudios previos5,9 ,10. Sin embargo, necesitamos más estudios que incluyan análisis histológicos ultraestructurales y sofisticados, que brinden una mejor evaluación de estos cambios en los fetos del tercer trimestre de gestación para respaldar esta hipótesis.

El desarrollo uterino podría estar influenciado por otros factores independientemente de la anencefalia. Se supone que el gen Vangl2 es vital para el cierre del tubo neural (principalmente un efecto recesivo) e independientemente para el desarrollo del tracto reproductivo femenino (un efecto dominante). En un estudio experimental anterior, los heterocigotos para la mutación Vangl2-Lp desarrollaron defectos leves del tubo neural espinal pero también mostraron una alta frecuencia de vagina imperforada33. Además, es importante aclarar que el caso de los mutantes Vangl2 en ratones es solo un ejemplo, donde el efecto primario de NTD aparece separado del efecto en el tracto genital femenino. Bien puede haber otros genes o factores ambientales que también tengan un efecto similar.

Algunas limitaciones de nuestro estudio deben mencionarse: (a) el WPC desigual de los fetos anencefálicos y el grupo control; (b) la falta de fetos del tercer trimestre para confirmar el patrón de crecimiento uterino en los dos grupos estudiados; (c) la falta de análisis histopatológico uterino en nuestra muestra; (d) el tamaño pequeño de la muestra (sin embargo, los fetos anencefálicos son raros, por lo que las observaciones de una muestra pequeña siguen siendo relevantes); y (e) la medición de los parámetros biométricos uterinos por un solo observador, lo que podría conducir a un sesgo de medición.

El estudio comparativo de las dimensiones uterinas entre fetos normales y anencefálicos indicó diferencias entre los dos grupos. Las medidas del útero fueron mayores en el grupo anencefálico pero no hay diferencia en las curvas de crecimiento de ancho y largo uterino durante el período estudiado. Se requieren más estudios para respaldar la hipótesis que sugiere que la anencefalia puede afectar el desarrollo uterino durante el período fetal humano. Reiteramos que los aspectos traslacionales del modelo anencefálico son prometedores en los campos de la embriología, medicina fetal, neonatología y urología pediátrica.

Defectos del tubo neural

Semanas posteriores a la concepción

Longitud corona-rabadilla

Hormona luteinizante

Hormona estimuladora folicular

Hormonas antimüllerianas

Presentación del Certificado de Apreciación Ética

Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico

Fundación de Investigación del Estado de Río de Janeiro

Junta de Revisión Institucional

Milímetros

milímetros cuadrados

valor p

Coeficiente de correlación de Pearson

Desviación Estándar

Versus

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André LL Diniz, Rodrigo R. Vieiralves, Francisco JB Sampaio, Carla M. Gallo & Luciano Alves Favorito

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Correspondencia a Luciano Alves Favorito.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Diniz, ALL, Vieiralves, RR, Sampaio, FJB et al. Defectos del tubo neural y desarrollo del útero en fetos humanos. Informe científico 12, 14051 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-18431-1

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Recibido: 10 mayo 2022

Aceptado: 11 de agosto de 2022

Publicado: 18 agosto 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-18431-1

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